Андрогенная нечувствительность. Синдром тестикулярной феминизации: лечение и профилактика

Наследственный вариант мужского псевдогермафродитизма, при котором фенотип является женским, а генотип мужским, известен как тестикулярная феминизация.

Данный термин происходит из латыни, где testiculus дословно переводится как «мужское яичко», а femina означает «женщина».

Научное название данной патологии появилось в 1953 году, хотя присущие ей симптомы были описаны гораздо раннее – в 1817.

Синдром тестикулярной феминизации представляет собой наследственное заболевание, которое поражает представителей сильной половины человечества. Для него характерно значительное снижение либо абсолютная утрата чувствительности к мужским половым гормонам – андрогенам.

На практике это означает, что на генетическом уровне человек является мужчиной, хотя его внешние данные при этом являются женскими.

Выраженность данной патологии напрямую связана со степенью нечувствительности к андрогенам.

Если она является умеренной, внешние данные мальчика могут соответствовать норме, однако при достижении половой зрелости человек может столкнуться с проблемой бесплодия по причине невозможности выработки сперматозоидов. Если же синдром сильно выражен, мальчики рождаются с признаками ложного мужского гермафродитизма.

Причиной развития синдрома является мутация в генах, которые несут в себе важную информацию об образовании рецептора, чувствительного к мужским половым гормонам.

Зачастую данная патология наследуется следующим поколением, однако в некоторых случаях мутация может произойти спонтанно, даже если оба родителя являются абсолютно здоровыми.

Классификация

Существуют две основные формы тестикулярной феминизации, в зависимости от степени чувствительности к мужским половым гормонам:

• полная;
• неполная.

При полной форме патологии ребенок появляется на свет с генетической принадлежностью к мужскому полу – то есть, с набором хромосом 46, XY, а также наличием полноценных мужских яичек.

Однако при этом наружные половые органы у него развиты по женскому типу – присутствуют влагалище и наружные половые губы, отсутствуют мужской половой член и мошонка, а яички остаются полностью скрытыми в брюшной полости.

В таких ситуациях делается заключение о рождении девочки, однако при достижении 12-15-летнего возраста у нее абсолютно отсутствуют менструации, а при дальнейшей диагностике выявляется, что подросток принадлежит к мужскому полу.

Неполная форма тестикулярной феминизации имеет два варианта развития, в которых преобладает мужской либо женский тип.

Преимущественное развитие по женскому типу означает то, что при появлении на свет ребенок имеет женские наружные половые органы, но в период полового созревания проявляются следующие изменения:

• абсолютное отсутствие регулярных месячных;
• развитие вторичных мужских половых признаков, которые включают в себя широкие плечи и узкую тазовую область, огрубение голоса, повышенная степень оволосения;
• увеличение размеров и формы клитора, в результате чего он начинает напоминать мужской половой член.

Неполная форма тестикулярной феминизации с преимущественным мужским развитием как наличием недостаточно развитых половых органов, так и полностью сформированных. При данной форме патологии в детском возрасте развитие мальчика в полной степени соответствует нормам, но после наступления половой зрелости возникает множество проблем, включающим в себя:

• мужское бесплодие, вызванное фактом отсутствия сперматозоидов;
• гинекомастию – явление, при котором грудные железы увеличиваются в размерах по женскому типу.

Карликовость или – патология, связанная с нарушением функции гипофиза. Многих интересует, можно ли вылечить данную болезнь.

Список продуктов с высоким содержанием триптофана вы найдете .

К чему может привести врожденная дисфункция коры надпочечников, вы узнаете, прочитав .

Симптомы

Для синдрома тестикулярной феминизации характерны следующие клинические симптомы:

• наличие у мужчины наружных половых органов, развившихся по женскому типу;
• гинекомастия – явление, при котором сильно выражено развитие грудных желез;
• наличие полностью замкнутого влагалища;
• отсутствие простаты, а также матки и маточных труб;
• отсутствие оволосения в подмышечной и лобковой областях;
• отсутствие соматических аномалий развития.

В период эмбрионального развития у плода мужского пола происходит закладка полноценных яичек, которые осуществляют выработку половых гормонов.

Но если ткани в результате мутации утрачивают чувствительность к ним, дальнейшее развитие половых органов происходит по женскому типу.

Фото

Представленные в статье фото помогут лучше понять, какими являются внешние проявления синдрома тестикулярной феминизации.

Внешние симптомы тестикулярной феминизации

Феминизация – внешний вид человека

Диагностика

Для максимально точной диагностики синдрома могут применяться несколько эффективных методов.

В первую очередь, доктор тщательно анализирует жалобы пациента, а также анамнез его заболевания.

Особое внимание он уделяет таким моментам, как:

• состояние здоровья новорожденного;
• наличие каких-либо аномалий в развитии половых органов – в частности, расположение мочеиспускательного канала, положение яичек и др.;
• особенности течения полового созревания;
• характер ведения половой жизни;
• подозрение на бесплодие.

Для более полной клинической картины доктор анализирует семейный анализ, выясняя, имелись ли подобные патологии у ближайших родственников.

С целью выявления отклонений, касающихся развития вторичных половых признаком, проводится полный физикальный осмотр. Для определения признаков возможных заболеваний внутренних органов проводятся процедуры, включающие в себя фиксирование артериального давления, сведения о показателях роста и веса, осмотр кожных покровов.

В целях точного определения гендерного признака проводится процедура кариотипирования, подразумевающая изучение количества хромосом и их состава.

Выявить наличие мутации, которая спровоцировала снижение степени восприимчивости тканей к мужским половым гормонам, позволит молекулярно-генетическое исследование.

При урологическом осмотре выявляются различные аномалия развития половых органов.

Для наиболее точного заключения о строении половых органов показана магнитно-резонансная томография.

Лечение

Методы терапии тестикулярной феминизации зависят от нескольких факторов – возраста, а также формы патологии и ее проявлений.

В различные периоды жизни, может назначаться заместительная терапия с применением синтетических аналогов женских и мужских половых гормонов.

В большинстве случаев проводится удаление яичек хирургическим путем.

Главными основаниями для проведения такой операции являются:

• профилактика развития злокачественных новообразований;
• наличие сильно выраженного косметического дефекта;
• присутствие признаков формирования паховой грыжи;
• профилактика вирилизации (возникновения мужских половых признаков) при неполной форме тестикулярной феминизации с доминирующим развитием по женскому типу.

При отсутствии надлежащего лечения может развиться ряд осложнений, включающих в себя бесплодие, проблемы с социальной адаптацией, невозможность ведения полноценной половой жизни, а также нарушение мочеиспускания. Чтобы предотвратить негативные последствия, следует в профилактических целях каждый год посещать уролога и следовать всем его рекомендациям.

Видео на тему

Подписывайтесь на наш Телеграмм канал @zdorovievnorme

Синдром тестикулярной феминизации, или синдром Морриса , впервые был изучен Morris (1953). Заболевание встречается редко и является наследственным. Сущность патологии заключается в появлении женского фенотипа у лиц с генетически мужским полом. Патогенез заболевания полностью не изучен. Существует предположение, что ткани организма теряют чувствительность к собственным андро-генам, выделяемым тестикулами, и развитие организма идет по нейтральному женскому типу (Jost, 1947). Согласно другим теориям, источником в мужском организме являются яички (Jeffcoate и соавт., 1958) или надпочечники (Hulka и Solomon, 1966). В результате происходит недоразвитие мужских половых органов (неполная форма синдрома) или значительная феминизация всей внешности больных (полная форма синдрома).

Признаки заболевания выявляют чаще всего в период полового созревания. При полной форме синдрома у больных с типично женским внешним видом отсутствуют менструации, грудные железы не развиты, оволосения на лобке нет. Экскреция 17-КС, андростерона, этиохоланолона, эстрогенов - в пределах нормы для мужчин, уровень тестостерона в крови нормальный. Половой хроматин у больных отрицательный, кариотип 46/XY.

При гинекологическом исследовании обнаруживают женские наружные гениталии с недоразвитием больших и особенно малых половых губ, узкое влагалище, которое оканчивается слепо. Отсутствует матка.

Для неполной формы синдрома Морриса характерны увеличенный клитор, раздвоение мошонки, оволосение лица, мужская сексуализация.

Наиболее важными диагностическими признаками тестикулярной феминизации являются отрицательный и отсутствие матки у лиц с женским обликом. Проба с хориогонином при синдроме Морриса вызывает увеличение экскреции эстрогенов. Дифференцирование неполной формы тестикулярной феминизации провести труднее, так как маскулинизация может наблюдаться у женщин с различными формами вирильного синдрома. Однако при вирильном синдроме половой хроматин положительный, генотип женский, матка есть и экскреция 17-КС повышена.

Лечение тестикулярной феминизации зависит от времени выявления заболевания и степени вирилизма. Даже при значительной маскулинизации введением андрогенов не удается добиться полного развития гениталий по мужскому типу. Так как больные чаще всего имеют женский паспортный пол и женские гениталии, большинство авторов считают целесообразным усиливать феминизацию больных. В молодом возрасте показано удаление яичек и введение эстрогенов с целью развития грудных желез (Л. В. Николайчук, 1973; Jonesku, 1967; Dewhurst и со-авт., 1971). Существуют и другие мнения. Так, ВопШа (1972) полагает, что если при дисгенезии гонады нужно обязательно удалять, то при тестикулярной феминизации их удаление вызовет ранний климакс и . Лиц со значительной маскулинизацией подвергают ампутации клитора, пластике влагалища и эстрогенотерапии.

Синдром трисомии-Х впервые описал Jacobs и соавторы (1959). Он предложил термин «сверхженщина», так как у больных были выявлены три Х-хромосомы и кариотип 47/ХХХ. Позднее были выявлены случаи и с четырьмя Х-хромосомами (полисомия-Х). Частота полисомии составляет приблизительно 1 на 1000 новорожденных. Причины появления ее не выяснены.

Клиническая картина трисомии-Х нехарактерна. Среди больных с двойным половым хроматином встречаются совершенно здоровые женщины с ненарушенным менструальным циклом и нормальным потомством. В то же время при трисомии отмечается много случаев первичной аменореи и бесплодия «невыясненной» этиологии, преждевременного климакса, заболевания Шизофренией. Поэтому у женщин с аменореей и первичным бесплодием, не сопровождающимся другой патологией, необходимо проверять половой хроматин.

Лечение сводится к заместительной терапии , бесплодие не излечивается.

Не связанная с патологией половых хромосом, или гипогормональная аменорея, может возникнуть при повреждениях яичников в детстве, в пубертатном и репродуктивном периодах. Если поражение яичников наступило в детстве или до окончания полового созревания, аменорея носит первичный характер и сопровождается дефектами соматического развития. В этом возрасте яичниковая ткань очень чувствительна к инфекционным агентам и особенно к вирусам (тифы, паротит).

Аменорея при поражении яичников в препубертатном и пубертатном периодах (евнухизм и евнухоидизм). Чем раньше появилось воздействие патологического фактора на организм, тем тяжелее протекают вызванные им проявления. При поражении яичников в возрасте до 9-10 лет половое развитие не наступает, больные в дальнейшем страдают первичной аменореей, бесплодием. В пубертатном периоде у них отмечается быстрый рост, евнухоидные пропорции тела, избыточное отложение жира на бедрах, нарушение кожной трофики, нервно-вегетативные расстройства. Указанные изменения зависят не только от недостаточного эстрогенного воздействия на половую систему, но и от повышенной продукции соматотропного гормона гипофиза.

Возникновение заболевания в период полового созревания приводит к замедлению или полной остановке дальнейшего полового развития. Менструации не появляются вообще, а если были, то прекращаются. Грудные железы не развиваются, а в дальнейшем подвергаются атрофии и замещению жировой тканью, волосы в подмышечной области выпадают. Если к началу заболевания развитие костного скелета не закончилось, больные приобретают евнухоидные черты. Нередко развивается значительное ожирение, особенно в области бедер и живота. Рентгенологическое исследование показывает недостаточное закрытие эпифизарных зон роста. Состояние гениталий зависит от тяжести поражения и возраста, в котором началось заболевание. В более легких случаях недоразвитие половых органов выражено слабее, в дальнейшем с некоторым опозданием появляются менструации, которые протекают по типу гипоменструального синдрома.

Гормональные исследования указывают на значительное снижение экскреции эстрогенов и прегнандиола и высокий уровень гонадотропинов.

При диагностике необходимо исключить первичную аменорею гипофизарного происхождения, развившуюся на почве гормональнонеактивной опухоли. Поэтому нужно исследовать турецкое седло, глазное дно и боковые поля зрения, определить экскрецию гонадотропинов. При гипофизарной аменорее выделение гонадотропинов понижено, проба с ФСГ положительна. Большое диагностическое значение имеет определение полового хроматина. При всех формах первичной аменореи, за исключением тех, что вызваны патологией половых хромосом, он всегда соответствует женскому генотипу.

Аменорея при поражении яичников в репродуктивном периоде может наступить в результате тяжелых и острых хронических воспалительных процессов яичников и параметральной клетчатки, перенесенных пельвеоперитонитов, опухолей и поликистоза яичников, хронической алкогольной интоксикации. Все эти факторы приводят к преждевременному угасанию функции фолликулярного аппарата. В последние годы в связи с расширением генетических исследований установлено, что определенная часть случаев преждевременного климакса или ранней недостаточности яичников является следствием стертой формы дисгенезии гонад. У этих больных находили аномалии половых хромосом (Е. А. Кириллова, 1972; Emperaire и соавт., 1970; Presl и соавт., 1972). у таких больных угасает постепенно, проходя через стадию гипо- или олигоменореи. Вторичные половые признаки и оволосение нормальны. Выраженность тестов функциональной диагностики зависит от степени гипоэстрогении. При длительной и глубокой гипоэстрогении матка и эндометрий подвергаются атрофии. Характерной особенностью аменорей на почве гипофункции яичников являются гипоталамо-гипофизарные расстройства в виде вазомоторных и нервно-психических симптомов, наблюдающихся и при климаксе (приливы, сердцебиение, потливость, головокружение, ознобы, снижение работоспособности, памяти и т. д.). Эти симптомы возникают вследствие повышенной гонадотропной активности гипофиза, причем, чем ниже уровень эстрогенов и чем выше продукция гонадотропинов, тем больше выражены явления выпадения.

Лечение при первичной недостаточности яичников и сопутствующем евнухоидизме нужно проводить до окончания периода полового созревания. После 18-20 лет влиять на рост не удается. Лечение начинают с эстрогенов, чтобы стимулировать развитие гениталий, грудных желез и замедлить процесс роста. Первоначальная курсовая доза эстрогенов составляет 20-25 мг в течение 20 дней. После 10-дневного перерыва лечение повторяют. Через каждые 2-3 месяца лечения необходимо делать перерывы на 1-2 месяца. Во избежание кровотечений от отмены гормонов их вводят с постепенным снижением дозы так, чтобы последние инъекции не превышали первоначальной. Лечение проводят 1 -1,5 года, контролируя эндокринный уровень, рост, развитие гениталий и грудных желез (Ш. Милку, 1972). Для длительной терапии целесообразнее применять пролонгированные препараты. Так, действие однократного введения 2 мл 0,6% димэстрола продолжается до 1,5 месяца.

Появление менструальных кровотечений служит показанием к переходу на второй этап лечения - циклическую терапию по общепринятым схемам. Циклическую терапию строят на минимально эффективных дозах и проводят по 2-3 месяца с такими же интервалами. На протяжении 1,5-2 лет на фоне приема эстрогенов показан тиреоидин по 0,1 мг и фолиевая кислота по 0,01-0,02 г ежедневно. Для лечения ожирения назначают диету, физические методы и лечебную физкультуру.

По вопросу использования гонадотропинов мнения авторов различны. Так, Ш. Милку (1972) рекомендует применение хорионического гонадотропина по 500-1000 ME 2 раза в неделю в течение 20 дней. Однако такая терапия оправдана только при вторичных нарушениях гонадотропной функции. В случаях, протекающих с гипергонадотропизмом и сосудисто-неврологической симптоматикой, введение противопоказано (К. Н. Жмакин, 1966; М. Л. Крымская, 1971, и др.).

При вторичной аменорее проводят циклическую терапию курсами по 1-2 месяца с длительными перерывами (до 6 месяцев). В промежутках назначают физические методы лечения ( , гальванический воротник и т. д.). Хорошие результаты получены при использовании иловых грязей (Е. Е. Матвеева и Э. Ш. Чумбуридзе, 1971). При склеротических яичниках или вирилизирующих опухолях показано хирургическое лечение.

Гипергормональная аменорея

Эта очень редко встречающаяся форма яичниковой аменореи обусловлена персистенцией фолликула. В отличие от геморрагической метропатии при гипергормональной аменорее отсутствует десквамация эндометрия (С. А. Апетов и А. А. Попова, 1962). Этиопатогенез заболевания не изучен.

Сомато-половое развитие женщин представляется совершенно нормальным. По тестам функциональной диагностики обнаруживают длительную устойчивую гиперэстрогению с однофазными циклами и железисто-кистозную гиперплазию эндометрия. Эстрогено-прогестероновая проба отрицательна.

Лечение. Повторные выскабливания слизистой оболочки матки эффекта не дают. Исходя из предполагаемого патогенеза заболевания рекомендуют прерывистые курсы прогестеронотерапии по 5-10 мг в течение 3-5 дней.

Маточная форма аменореи характеризуется отсутствием менструаций при правильно сформированной матке и нормальной функции яичников. Маточная форма аменореи встречается в 7з случаев аменорей (К. Н. Жмакин, 1966). Причиной заболевания является первичное повреждение эндометрия. Если оно наступило до полового созревания, что часто бывает при туберкулезе, развивается первичная аменорея. Вторичная аменорея развивается после перенесенного туберкулезного или гонорейного эндометрита, внутриматочных вливаний йода, синехий (синдром Ашермана), кюретажа матки во время родов или абортов (И. Л. Брауде и соавт., 1957; В. И. Бодяжина и соавт., 1957; В. И. Яблокова и соавт., 1973; Jensen, Stromme, 1972). Очень редко встречается синдром Морикарда, который характеризуется первичной ареактивностью эндометрия к эстрогенной стимуляции на почве гипоталамических расстройств.

Основные жалобы больных - аменорея и бесплодие. Общее состояние удовлетворительное, наружные и внутренние половые органы развиты нормально и правильно сформированы, соматических дефектов нет. При эндокринологическом исследовании и по тестам функциональной диагностики определяются двухфазные циклы.

Для исключения яичниковой и центральной форм аменореи проводят эстроген-прогестероновую пробу, которая при маточной форме аменореи отрицательна. После установления формы аменореи больные подлежат обследованию на туберкулез с использованием кожных аллергических проб, бактериологических исследований, и биопсии эндометрия.

Лечение маточной формы аменореи зависит от причины, вызвавшей заболевание. При туберкулезной инфекции проводят только специфическую терапию. Внутриматочные синехии разрушают выскабливанием слизистой оболочки полости матки с последующей терапией эстрогенами (Е. И. Кватер, 1961; Сот-minos и Zourlas, 1970, и др.). Имеются сообщения об успешном лечении маточной формы аменореи трансплантацией эндометрия по методу П. Я. Лельчука (В. И. Яблокова и соавт., 1973).

Аменорея на почве заболевания коры надпочечников

Патология коры надпочечников (гиперплазия, опухоль) вызывает у женщин явления вирилизации, то есть появление вторичных мужских половых признаков. Одним из ранних проявлений вирилизации является аменорея. Помимо аменореи сопровождается гирсутизмом (появление волос в нетипичных для женщин местах), дефеминизацией (атрофия грудных желез) и маскулинизацией гениталий (гипертрофия клитора). Сущность патогенеза надпочечниковой вирилизации впервые раскрыл Wilkins (1950) и назвал это заболевание адреногенитальным синдромом. Развивается на почве гиперплазии или опухолей коры надпочечников.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников (врожденный адреногенитальный синдром, или ложный женский гермафродитизм). Этиопатогенез и клиника данного процесса достаточно изучены (О. В. Николаев и Е. И. Тараканов, 1963; А. М. Раскин и соавт., 1963; А. Г. Варшавский, 1964; Wilkins, 1966, и др.).

Заболевание является семейным и обусловлено наследственным дефектом некоторых ферментов, участвующих в синтезе гидрокортизона и других надпочечниковых стероидов. По характеру нарушения ферментативных систем различают дефицит 21-гидроксилазы, вызывающий вирильную форму, дефицит 3-де-гидрогеназы и 21-гидроксилазы, обусловливающий сольтеряющую форму и дефицит 11-гидроксилазы, приводящий к возникновению гипертензивной формы адрено-генитального синдрома.

Чаще всего встречается вирильная форма, развившаяся в пубертатном возрасте. В результате дефекта фермента 21-гидроксилазы, который необходим для синтеза гидрокортизона, продукция последнего снижается и уменьшается его тормозящее действие на выработку АКТГ гипофизом. Под влиянием гиперстимуляции АКТГ происходит гиперплазия коры надпочечников и образование большого количества промежуточных продуктов биосинтеза гидрокортизона - 17-оксипрогестерона и , а также андрогенов, в основном тестостерона. Избыток андрогенов в свою очередь блокирует гонадотропную функцию гипофиза, что сопровождается вторичной недостаточностью яичников и аменореей.

В пубертатном периоде адрено-генитальный синдром характеризуется замедлением темпов прибавки роста, появлением у девочек мужского телосложения, избыточным развитием мускулатуры, огрубением голоса, гирсутизмом. Наряду с явлениями маскулинизации выражены признаки полового недоразвития - первичная аменорея, недоразвитые грудные железы, гипоплазия наружных гениталий и матки. Может наступить гипертрофия клитора. Психо-сексуальные наклонности - женские.

Гормональные и генетические исследования имеют большое значение для дифференциальной диагностики надпочечниковой вирилизации от других форм вирильного синдрома у женщин (болезнь Иценко - Кушинга, вирилизирующие опухоли коры надпочечников или яичников).

Для врожденной формы гиперплазии коры надпочечников характерна высокая экскреция прегнандиола (15-18 мг/сут) и прегнантриола (10-12 мг/сут), на уровне которых блокирован синтез гидрокортизона. Количество нейтральных 17-КС значительно (в 2-10 раз) повышено, уровень 17-КГС увеличен за счет большого количества метаболитов 17-оксипрогестерона, а экскреция 17-ОКС, отражающая продукцию гидрокортизона, снижена. Половой хроматин у больных положительный, карио-тип - женский.

Дифференцировать гиперплазию коры надпочечников с другими формами вирилизации трудно, поскольку повышенное содержание 17-КС в моче не указывает на источник их происхождения. Гиперандрогения может быть и яичниковой природы. Если при фракционном исследовании экскреции 17-КС окажется, что выделение дегидроэпиандростерона, вырабатываемого сетчатой зоной коры надпочечников, превышает 2 мг/сут, значит вирилизация имеет надпочечниковый генез. Преобладание метаболитов яичниковых андрогенов (андростерона и этиохоланоло-на) свидетельствует о яичниковой гиперандрогении (синдром Штейна - Левенталя или андрогенпродуцирующая опухоль). Надпочечниковая гиперандрогения может развиться и в результате опухоли коры надпочечников. С целью дифференциации применяют гормональные диагностические пробы, чаще всего с преднизолоном или дексаметазоном. При гиперплазии коры надпочечников в результате торможения кортикотропной активности гипофиза наблюдается снижение экскреции 17-КС (не менее чем на 50%), чего не бывает при опухолях надпочечников или яичников. Если на фоне положительной пробы с дексаметазоном ввести хориогонин, стимулирующий андрогенпродуцирующие тека-клетки яичника, и экскреция 17-КС повысится, значит источником андрогенов является яичник.

Можно воспользоваться и пробой с АКЛТ. Под влиянием его введения при адрено-генитальном синдроме повышается экскреция 17-КС и 17-КГС, метаболитов андрогенов и 17-оксипрогестерона, а выделение 17-ОКС изменяется мало, так как синтез их источника - гидрокортизона - блокирован.

Лечение адрено-генитального синдрома проводят, в основном, глюкокортикоидными гормонами, которые компенсируют недостаток гидрокортизона и тормозят избыточное выделение АКТГ. Лечение начинают с больших доз - по 50-100 мг гидрокортизона или по 10-20 мг преднизолона в день. Через 2-4 недели дозу постепенно снижают, ориентируясь на данные определения экскреции 17-КС. Длительную кортизонотерапию проводят дозами, которые поддерживают экскрецию 17-КС на нормальном уровне. Необходимо учитывать возможные осложнения и побочные явления глюкокортикоидной терапии (нарушение минерального и углеводного обменов, катаболическое влияние, повышение кровяного давления, снижение устойчивости к инфекциям).

В пубертатном периоде для усиления феминизации целесообразно сочетать глюкокортикоиды с эстрогенами, которые способствуют развитию грудных желез и наступлению менструаций. Оптимальное сочетание эстрогенов и глюкокортикоидов 1: 50 (0,2 мг этинилэстрадиола и 10 мг преднизолона). Лечение нужно начинать рано, так как после 18 лет изменения телосложения и гирсутизм устранить не удается. Средняя продолжительность лечения до получения стойкого эффекта 1-2 года.

При стертой форме адрено-генитального синдрома на больных угнетающе действует гирсутизм. Лучшим методом лечения считают электрокоагуляцию (1 сеанс в 10 дней в течение 6 месяцев). Рентгенотерапию применяют реже, так как после нее остаются телеангиэктазии. Попытки использования синтетических прогестинов (Hussman, 1968) стойких результатов не дали.
При опухолях коры надпочечника применяют хирургическое лечение, резко выраженный женский псевдогермафродитизм исправляют путем пластических операций.

Аменорея при заболеваниях щитовидной железы

У больных с различными нарушениями функции щитовидной железы часто наблюдается расстройство менструального цикла. Аменорея больше характерна для гипофункции щитовидной железы, но может развиться и при тиреотоксикозах (С. К. Лесной, 1940;, Е. И. Кватер, 1961; М. Юлес и И. Холло, 1963). Механизм нарушения менструаций окончательно не установлен. Возможно, что дисфункция щитовидной железы вызывает угнетение гонадотропной активности гипофиза (Е. И. Смирнова, 1950; Е. И. Кватер, 1961). Не исключено, что гормоны щитовидной железы влияют непосредственно на яичники, регулируя чувствительность их к гонадотропинам (Serban, 1962).

Гипотиреоз у женщин встречается в 4-5 раз чаще, чем у мужчин. При первичных и тяжелых поражениях щитовидной железы, особенно в детском и пубертатном возрасте, может развиться тяжелая микседема и кретинизм. Более легкие формы возникают в период климактерия или как аутоагрессивное заболевание. Предполагают, что при этом в связи с гормональными нарушениями тканевые белки щитовидной железы приобретают антигенные свойства. В организме начинает нарастать титр антитиреоидных антител, а ткань железы подвергается постепенной дегенерации (Г. С. Зефирова, 1971).

Гипотиреоз характеризуется медленным течением, больные жалуются на повышенную утомляемость, сонливость, зябкость, запоры, ломкость ногтей и волос. У них снижается память, умственные способности, развивается апатия. При осмотре обращает на себя внимание пастозность тела, гипотермия, сухость кожи. Половое влечение снижено, менструальный цикл нарушен по типу гипоолигоменореи или аменореи, часто встречаются ановуляция, бесплодие, а при наступлении беременности - выкидыши. Отмечается гипогликемия, плоская сахарная кривая при углеводной нагрузке, гиперхолестеринемия. Основной обмен снижен на 40-50%- Количество белковосвязанного йода в крови и поглощение щитовидной железой уменьшено.

Гипертиреоз обусловлен избыточным поступлением в кровь гормона щитовидной железы. Он может возникнуть на почве местных воспалительных или опухолевых процессов, а также в результате гиперпродукции тиреотропин-релизинг-фактора гипоталамуса и тиреотропного гормона гипофиза после нейроин-фекций, психических травм и т. д.

Для гипертиреоза характерны неврологические, обменные и-сердечно-сосудистые нарушения. Больные легко возбудимы, быстро утомляются. Жалуются на потливость, раздражительность, исхудание. В типичных случаях выражены глазные симптомы, тремор рук и тела. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечается тахикардия, аритмии, высокое пульсовое давление. Менструальная функция нарушена по типу дисфункциональных кровотечений или аменореи. Часты выкидыши, бесплодие.

У больных выявляют глюкозурию, гипергликемию, диабето-подобную сахарную кривую после нагрузки углеводами, снижение уровня холестерина в крови. Основной обмен повышен, количество белковосвязанного йода увеличено более чем на 10 мкг%, поглощение превышает 20% в первые часы исследования.

Лечение гипотиреоза проводят тиреоидином (по 0,05-0,3 г) или трийодтиронином (по 10-100 мкг/сут), начиная с небольших доз и постепенно увеличивая их до получения терапевтического эффекта. Аутоиммунные формы гипотиреоза лечат так же, но добавляют глюкокортикоиды для уменьшения синтеза антител. Назначают преднизолон в течение 2 месяцев. В первый месяц ежедневная доза составляет 20-30 мг, во второй - ее постепенно снижают.

При гипертиреозах применяют антитиреоидные препараты, содержащие йод (раствор Люголя, йодистый калий, дийодти-розин), тиреостатические препараты (метилтиоурацил, мерказолил).

Восстановление менструальных нарушений зависит от нормализации функций щитовидной железы.

Синдром тестикулярной феминизации (синдром Морриса) – заболевание, обусловленное наследственной нечувствительностью периферических тканей к действию андрогенов у плода с генетическим мужским полом, в результате чего развивается женский фенотип. Ложный мужской гермафродитизм у больных с женскими наружными половыми органами. Впервые заболевание описано Гольбергом и Максвеллом в 1948 г., Моррисом - в 1953 г.

Причины.

Причиной заболевания является мутация гена рецепторов к андрогенам. Передается по наследству (по рецессивно-аутосомному типу) от женщин.

Механизм развития заболевания.

В основе лежит генетическая нечувствительность периферических тканей плода мужского пола к действию мужских половых гормонов андрогенов. Такая нечувствительность развивается

• из-за неспособности рецепторов органов, на которые действуют андрогены, создавать андроген-рецепторный комплекс
• или из-за дефекта тканевого фермента 5альфа-редуктазы, что делает невозможным превращение тестостерона в активный 5альфа-дигидротестостерон.
• При этом сохранена чувствительность к женским половым гормонам эстрогенам .

Наличие мужской гонады (яичек) способствует атрофии производных мюллерова протока (проток у плода, который у девочек развивается в яйцеводы и матку, а у мальчиков атрофируется). У больных отсутствует матка, маточные трубы, верхняя треть влагалища, однако из преддверия влагалища формируется урогенитальный синус - "слепое" влагалище (что позволяет половые отношения). Признаки феминизации отчетливо проявляются в период полового созревания, что обусловлено несколько повышенной секрецией андрогенов яичками вследствие стимулирующего действия гонадотропных гормонов гипофиза.

Клиника.

В пубертатный период девочки жалуются на задержку полового созревания (отсутствие оволосения и менструаций), а взрослые женщины на отсутствие менструаций и бесплодие. Клинически выделяют две формы синдрома тестикулярной феминизации: полную и неполную. Полная форма характеризуется полностью женским фенотипом:

• Телосложение женское;
• Молочные железы развиты хорошо;
• Оволосение на лобке в подмышечных участках отсутствует при наличии пышных волос на голове;
• Наружные половые органы женские: малые половые губы гипоплазированные, урогенитальный синус («слепое» влагалище) глубокий;
• Яичники отсутствуют, яички могут быть расположены в паховых каналах (девочки могут быть оперированы по поводу паховых грыж, а в паховом мешке обнаруживают яички, размер которых соответствует возрасту пациента), толще половых губ, брюшной полости;
• Психика женская.

Неполная форма синдрома характеризуется:

• Телосложение интерсексуальное, евнухоидное;
• Молочные железы недоразвиты;
• Оволосение лобка отсутствует или по женскому типу;
• Урогенитальный синус короткий;
• Пенисоподобный клитор.

Лабораторные данные.

• Содержание тестостерона в крови соответствует таковому у мужчин, экскреция 17-кетостероидов (17-КС) с мочой и андростерон в норме, а эстрогенов несколько больше, чем у мужчин;
• Половой хроматин отсутствует;
• Кариотип: 46ХY

Инструментальные данные.

• Пневмогинекограма или ультрасонография: яичники, матка и маточные трубы отсутствуют; обнаруживают яички с локализацией чаще у наружных отверстий паховых каналов, иногда в брюшной полости или больших половых губах;
• Биопсия яичка с определением гистоструктуры.

Дифференциальный диагноз.

• С синдромом Рокитанского-Кюстнера (врожденная аплазия влагалища и матки);
• С ложным женским гермафродитизмом ненадпочечникового происхождения.

Лечение синдрома тестикулярной феминизации.

• В случае диагностики заболевания в детском возрасте яички сохраняют до развития вторичных половых признаков. Однако при подозрении на малигнизацию (приобретение нормальными клетками свойств злокачественной опухоли), в частности при быстром росте, их удаляют. После кастрации назначают эстрогенотерапию до формирования женской внешности с последующим переходом на эстроген-гестагенные препараты.
• При диагностике заболевания во взрослом возрасте настоящий пол женщине не сообщают (поскольку у нее уже женский гражданский пол, психосексуальная ориентация, телосложение). Яички не удаляют, поскольку они являются источником гормонов.
• При неполной форме синдрома, мужском самосознании, наличии черт маскулинизации (проявление мужских вторичных половых признаков) проводят андрогенотерапию.

Синдром тестикулярной феминизации (СТФ) - заболевание, вызванное полным или частичным отсутствием чувствительности тканей к андрогенам, обусловленным нарушением аффинности рецепторов к андрогенам или пострецепторными дефектами.

СИНОНИМЫ

Синдром нечувствительности к андрогенам, синдром андрогенной резистентности, ложный мужской гермафродитизм, мужской псевдогермафродитизм.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота встречаемости СТФ составляет 1 на 50 000–70 000 новорождённых. Распространённость СТФ среди всех больных с ложным мужским гермафродитизмом составляет 15–20%. Среди причин первичной аменореи у лиц с женским фенотипом СТФ по частоте встречаемости занимает третье место после дисгенезии гонад и врождённой аплазии матки и влагалища (синдром Рокитанского–Кюстера).

КЛАССИФИКАЦИЯ

В зависимости от степени нечувствительности периферических рецепторов к андрогенам различают полную форму (при полной нечувствительности к андрогенам) и неполную форму (когда чувствительность изначально частично сохранена или частично восстанавливается в пубертатном периоде).

ЭТИОЛОГИЯ

Причина заболевания - мутации гена рецептора андрогенов (AR). Мутации обусловливают резистентность периферических рецепторов к тестостерону и дегидротестостерону. Синдром наследуется по Х -сцепленному рецессивному типу (около 60% пациентов имеют семейный анамнез).

МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ

В процессе эмбриогенеза гонады при СТФ дифференцируются как полноценные функционирующие яички. Однако изза дефекта гена АR ткани больных нечувствительны к тестостерону и дегидротестостерону - гормонам, формирующим мужской фенотип (уретру, простату, половой член и мошонку), и в то же время сохранена её чувствительность к эстрогенам. Это приводит к закономерному (феномен автономной феминизации) формированию женского фенотипа без производных мюллеровых протоков (маточных труб, матки и верхней трети влагалища), так как продукция MISсубстанции клетками Сертоли не нарушена.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Клиническая картина полной формы СТФ характеризуется:

• наличием наружных половых органов женского типа;
• слепо замкнутым влагалищем;
• хорошо развитыми молочными железами (гинекомастия);
• отсутствием матки, маточных труб и простаты;
• отсутствием соматических аномалий развития;
• отсутствием лобкового и подмышечного оволосения.

Неполная форма заболевания имеет сходство с полной, однако характеризуется половым оволосением и отсутствием маскулинизации (вирилизации) наружных половых органов. Вариабельность клинических форм СТФ обширна (от фенотипической женщины до фенотипического мужчины с первичным бесплодием) и зависит от степени выраженности дефекта рецепторов к андрогенам.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ

АНАМНЕЗ

Для больных СТФ характерно наличие в анамнезе паховых грыж (левосторонних или двусторонних). В пубертатном периоде у таких больных, несмотря на своевременное развитие молочных желёз, менархе не наступает, половое оволосение отсутствует. При неполной форме заболевания возможна врождённая вирилизация наружных половых органов. При тех вариантах неполной формы, когда в пубертатном периоде под воздействием гонадотропной стимуляции возникает частичная чувствительность периферических тканей к андрогенам, возможна «пубертатная» вирилизация клитора, снижение тембра голоса.

ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

При нормальном росте и отсутствии соматических аномалий развития для больных СТФ характерны крупные кисти рук и крупные стопы. Антропометрические показатели характеризуются отставанием размеров таза, а тазовоплечевой коэффициент соответствует промежуточному значению между мужскими и женскими возрастными нормативами. Телосложение у больных СТФ скорее маскулинное, чем евнухоидное. В пубертатном возрасте нарушена последовательность возникновения вторичных половых признаков. Молочные железы развиты соответственно 3– 4й степени по Таннеру, однако ареолы сосков молочных желёз окрашены бледно. Для полной формы СТФ характерно отсутствие полового оволосения. При неполной форме подмышечное оволосение выражено слабо, определяется выраженное в различной степени лобковое оволосение. Для полной формы характерно типичное женское строение наружных половых органов, глубокое, слепо заканчивающееся влагалище. Неполная форма характеризуется вирилизацией наружных половых органов различной степени. G.H.G. Sinnecker и соавторы в 1996 г. предложили V степеней андрогенизации наружных половых органов при неполной форме СТФ.

• Мужской тип (I степень):
  -нарушен сперматогенез;
  -нарушена вирилизация в пубертатном периоде;
  -нарушены сперматогенез и вирилизация в пубертатном периоде.
• Преимущественно мужской тип (II степень):
  -изолированная гипоспадия;
  -микропенис;
  -гипоспадия высокой степени с разделённой мошонкой;
  -изолированная гипоспадия и микропенис.
• Амбивалентный тип (III степень):
  -микропенис напоминает клитор;
  -мошонка разделена, напоминает половые губы;
  -промежностномошоночная гипоспадия;
  
• Преимущественно женский тип (IV степень):
  -клитор гипертрофирован;
  -половые губы сращены;
  -клитор гипертрофирован и половые губы сращены;
  -урогенитальный синус с коротким, слепым влагалищем.
• Женский тип (V степень):
  -признаки вирилизации отсутствуют до пубертатного периода;
  -увеличенный (до размеров микропениса) и вирилизированный в пубертате клитор.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В сыворотке крови больных пубертатного периода повышен уровень ЛГ, показатели ФСГ находятся в пределах женских нормативных значений, показатели эстрадиола не достигают нижних границ нормы для женщин, а уровень тестостерона соответствует мужской норме. При генетическом исследовании половой хроматин отрицательный, кариотип мужской. При молекулярногенетическом исследовании выявляют мутации гена рецептора к андрогенам.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ОБСЛЕДОВАНИЯ

Биологический (костный) возраст больных в основном соответствует календарному. У 50% больных СТФ (преимущественно при полной форме заболевания) снижена МПКТ, причём у 24,5% выявляют остеопороз. По данным комплексного ультразвукового и рентгеномаммографического исследования, у 82% больных СТФ, несмотря на удовлетворительное внешнее развитие, при первичном обследовании в молочных железах выявляют кисты, гиперплазию железистой ткани в сочетании с диффузным фиброзом стромы. При УЗИ органов малого таза матка отсутствует, визуализируются половые железы с размерами 2,5x3,0x4 см. Они расположены высоко у внутренних отверстий паховых каналов, по ходу паховых каналов, редко в нижних третях каналов или в половых губах (преимущественно слева).

Дифференциальную диагностику СТФ необходимо проводить с дисгенезией гонад, синдромом незавершённой маскулинизации (дефект гена тестостерон 5αредуктазы) и с другими формами XY–реверсии пола. При недостаточности фермента тестостерон 5αредуктазы уровень дегидротестостерона в сыворотке крови больных, по сравнению с возрастными нормативами для мальчиков, значительно снижен, однако значения тестостерона не выходят за границы нормальных показателей и при осмотре, в отличие от больных с СТФ, определяется выраженное половое оволосение. От больных с XYдисгенезией гонад больные с СТФ отличаются наличием молочных желёз при скудном оволосении, слепо замкнутым влагалищем, отсутствием матки, наличием тестикул в брюшной полости или по ходу паховых каналов, а также низкими показателями содержания ФСГ при относительно невысокой концентрации ЛГ. При дифференциальной диагностике с другими формами реверсии пола показана консультация эндокринолога, генетика. При возникновении психологических проблем - консультация психолога или психотерапевта.

ЛЕЧЕНИЕ

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ

Цель лечения больных с полной формой СТФ - предотвращение опухолевого перерождения тестикул, находящихся в брюшной полости. При неполной форме СТФ необходимо предотвратить пубертатную вирилизацию наружных половых органов и огрубение голоса. При наличии врождённой вирилизации наружных половых органов показана феминизирующая пластика. В послеоперационном периоде у больных с этими формами СТФ проводят ЗГТ с целью восполнения эстрогенного дефицита. Это позволяет предотвратить развитие постгонадэктомического синдрома, вторичной гонадотропиномы и некоторых симптомов, характерных для менопаузы.

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Определение в кариотипе Yхромосомы при женском фенотипе - абсолютное показание для двустороннего удаления тестикул с целью предотвращения опухолевого перерождения половых желёз. Показанием к госпитализации считают необходимость феминизирующей пластики наружных половых органов и необходимость проведения кольпоэлонгации по методу Шерстнёва.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

При удалении яичек больным с СТФ до достижения половой зрелости необходимо проводить ЗГТ в пубертатном периоде (12–14 лет). Лечение проводят для нормального формирования вторичных половых признаков и предотвращения развития евнухоидных пропорций тела. Целесообразно назначение ЗГТ «натуральными» (эстриол, эстрадиол) или «синтетическими» эстрогенами с последующим переходом на монофазную бигормональную терапию. Наилучший эффект получают при использовании ЗГТ препаратами, содержащими эстроген и гестаген, поскольку они препятствуют развитию эстрогензависимой гиперплазии ткани молочной железы и в условиях резистентности к андрогенам выполняют у таких больных роль единственных эндогенных антагонистов эстрогенов. Бигормональная терапия препаратами, содержащими эстроген и гестаген, способствует развитию концевых протоков молочных желёз и сенсибилизирует головной мозг к воздействию эстрогенов, формируя соответствующее выбранному полу сексуальное поведение у подростков. В последние годы отдают предпочтение комбинированным препаратам с содержанием эстрадиола (Клиогест ©, Фемостон ©, Климодиен ©). Антигонадотропный и эстрогенизирующий эффект комбинации эстрадиола с диеногестом (Климодиен ©) выше, чем у комбинации препарата с медроксипрогестероном (Индивина ©).

Лечение проводят до достижения среднего возраста физиологической менопаузы. В дополнение к ЗГТ при выявлении снижения МПКТ назначается Остеогенон © по 1
таблетке 3 раза в день в течение 4–6 мес ежегодно. Лечение проводят под контролем денситометрии и костного возраста до момента закрытия зон роста. Целесообразно проведение полугодовых курсов терапии препаратами кальция.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Хирургическое лечение - удаление половых желёз. При врождённой вирилизации необходимо провести феминизирующую пластику наружных половых органов, при необходимости - бескровную кольпоэлонгацию.

В связи с повышенным риском неопластической трансформации яичек, расположенных в брюшной полости, всем пациентам сразу после установления диагноза проводят двустороннее удаление половых желёз преимущественно лапароскопическим доступом, а также проводят феминизирующую пластику наружных половых органов. Вопрос о хирургической или консервативной (кольпоэлонгация) коррекции длины влагалища необходимо решать не ранее, чем спустя 6 мес от начала гормональной терапии, так как глубина влагалища увеличивается под влиянием эстрогенов.

ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

Больным СТФ назначают консультацию маммолога при обнаружении патологии молочных желёз по результатам ежегодного контрольного УЗИ. Консультация психолога или психотерапевта обязательна для больных СТФ.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ

Больные СТФ получают пожизненную ЗГТ (до достижения среднего возраста физиологической менопаузы) под контролем уровней гонадотропных гормонов и эстрадиола в сыворотке крови, состояния липидного профиля крови, МПКТ, состояния матки и молочных желёз по данным УЗИ.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТКИ

Больной должен быть информирован о необходимости длительной (до 45–55 лет) ЗГТ с целью возмещения дефицита влияния эстрогенных гомонов, воздействующих не только на молочные железы, но и на головной мозг, сосуды, сердце, кожу, костную ткань и т.д. На фоне ЗГТ необходим ежегодный контроль за состоянием гормональнозависимых органов.

ПРОГНОЗ

Несмотря на то, что больные с СТФ абсолютно бесплодны, своевременное оперативное вмешательство с последующей ЗГТ обеспечивает нормальное качество жизни.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Вольф А.С., Миттаг Ю.Э. Атлас детской и подростковой гинекологии. - М.: ГЭОТАРМедиа, 2004.
Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. - Москва, 2002.
Киселева И.А. Оптимизация тактики ведения больных с XYреверсией пола. - Москва, 2006.
Курило Л.Ф. Генетически обусловленные нарушения мужской репродуктивной системы // Сб. Сексология и андрология. -1996. - С. 28–46.
Киселева И.А., Дзенис И.Г. Диагностика некоторых форм мужского псевдогермафродитизма в детском и юношеском возрасте // Акушерство и гинекология - 2003. - № 5. - С. 44–48.
Дзеранова Л.К., Марченко Е.В., Пищулин А.А. и др. Полная форма синдрома тестикулярной феминизации // Акушерство и гинекология. - 2001, № 2. - С. 56–58.
Литвинов В.В., Баскаков П.Н., Хомуленко И.А. и др. О диагностике и лечении интерсексуальных состояний // Проблемы репродукции. - 2000. - Том 6, № 3. - С. 50–52.
Sarafoglou K., Ostrer H. Familial Sex Reversal: A Review // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2000. - Vol. 85, N 2. - P. 483–493.
Migeon C.J., Wisniewski A.B., Brown T.R. 46, XY Intersex individuals: phenotypic and etiologic classification, knowledge of condition, and satisfaction with knowledge in adulthood // Pediatrics - 2002. - Vol. 110, N 3. - P. 15–23.